起動直後から始まる衝撃のオープニング。
1st『ラジカルシークエンス』から21年後、西暦2014年に重大なバイオハザードが発生。世界に拡散されたウイルスに罹患すると、哺乳類に対する致死率は98%、一命をとりとめたとしても身体と精神に異常を齎す。その後の一世紀、人類にとって暗黒の時代となる。人類は絶滅を防ぐため、自然と決別した最後の砦「ドームシティ」の建設を始める。そこから更に250年の時が流れた。という衝撃的な情報が、ゲームを起動するとCG付きの字幕で流れてくる。
前作は現代が舞台のコメディ色の強い物語だったのが、一気に400年程未来のSFでダークな話に。シリーズものと銘打っているので当然繋がりはあるが、単体でもそれぞれストーリーが完結していて楽しめるというのは稀有な作品だと思う。今作ではリアが可愛くてお気に入り。